290年晋武帝去世，晋惠帝继位，外戚杨骏托孤辅政，出汝南王镇守许昌。野心勃勃的皇后贾南风干政。当时杨骏执政，与贾后对立，杨骏为了巩固自身势力，任命其亲信掌管禁军，此举使宗室诸王与某些大臣不满。291年贾后藉由楚王司马玮除去杨骏及其势力，任命汝南王亮与卫瓘掌政。不久贾后利用楚王玮与汝南王亮不合去除汝南王亮及卫瓘，再以伪诏杀楚王玮，任命张华、裴頠及贾模等人掌政。

　　至此贾后夺权成功。所幸张华等人同心协力，尽忠职守，政局得以稳固。此时关中羌氐叛，294年匈奴郝散叛，不久平定。296年其弟郝度元以齐万年为首，联合西北马兰羌、卢水胡叛变。299年齐万年之乱平定。江统和郭钦都曾建议将胡族强制迁离，他所著《徙戎论》提出更完整的主张，晋室施行了优待少数民族的政策，代替过去的强制迁徙，但是没有对有野心的分裂贵族采取迁徙和防范措施。

　　由于太子司马遹非贾后亲生，贾后意图废除。300年太子被贾后污篾谋反，被废。赵王司马伦采孙秀计，挑拨贾后杀掉太子。而后赵王伦联合齐王司马冏以替太子报仇为由发兵去除贾后及其党羽，赵王伦专政。