中国南北朝时期的南朝齐永明七年（公元489年），在竟陵王萧子良的宴席上，范缜发表了反对佛教因果报应论，主张神灭的言论，随后他又据此进一步写成著名的《神灭论》。

    梁朝时， 南朝佛教进入了全盛时期。梁武帝笃信佛教，他在天监三年（504年）下诏说：“大经中说道有九十六种，唯佛一道，是于正道；其余九十五种，名为邪道。朕舍邪外，以事正内。……其公卿百官侯王 宗室，宜反伪就真，舍邪入正。”（ 《广弘明集》卷四）这道诏令，无异正式宣布 佛教为国教，一时 朝野上下，佞佛成风。但也就在诏令颁发后不久，范缜不顾他被流放的不利处境，将《神灭论》充实完善，修订定稿，并在亲友中传播，再一次向佛教发出了挑战。

    为了不让范缜的《神灭论》在更大的范围流传，当时最高的僧官大僧正法云上书给梁武帝说：“范缜所著《神灭论》，群僚尚不知道它的观点，先以奏闻。”提醒梁武帝萧衍用皇帝的威严压服范缜。萧衍欲崇尚佛教，当然也必须搬开《神灭论》这块绊脚石。但为了表示他的宽宏大量，他首先解除了对范缜的流放，将他召回京师 建康，并授以 中书郎和国子博士的官衔。紧接着，梁武帝又布置了对范缜的围攻。为了确保一举成功，他颁布了《敕答臣下神灭论》的诏书，为这次围攻的总动员令。他在诏书中首先定了神不灭的调子。诏书说：“观三圣设教，皆云神不灭。”同时，训斥范缜“不求他意，妄作异端”，“违经背亲，言语可息”。并引经据典，说灵魂不灭在儒家经典里是有记载的。据《礼记·祭义》说，只有孝子才能使死去的亲人享受祭品。《 礼记·礼运》说，如果在祭祀前三天进行斋戒沐浴，就能见到所祭祀的鬼神。但是，为了表明自己并非以势压人，梁武帝又虚伪地把这次围攻加上学术讨论的装潢，他说：“欲谈无佛，应设宾主，标其宗旨，辨其长短，来就佛理以屈佛理，则有佛之义既踬，神灭之论自行。”（见《弘明集》卷十）所谓“设宾主”，是当时流行的一种问答体论文体；所谓“就佛理以屈佛理”，言外之意是让范缜放弃真理。

    范缜对此毫不示弱，他坚持真理，绝不妥协，勇敢地接受了梁武帝萧衍以及众僧名士的挑战，并将《神灭论》改写成有宾有主、一问一答的文体，共设三十一个问答。萧衍见范缜不肯就范，于是唆使 光禄寺大僧正法云写了《与王公朝贵书》，发动朝野僧俗，一齐上阵，轮番向范缜展开进攻。先后参加围攻的有六十四人，共拼凑了七十五篇文章。可是，他们多是无真才实学的御用文人，才华、文笔、思辨能力距范缜相去甚远，只能以谩骂代替争论。他们指责范缜“欺天罔上”、“伤化败俗”，叫嚣取缔“妨政实多”的《神灭论》。范缜从容自若，沉着应战，据理驳斥，史称“辩摧众口，日服千人”（《弘明集》卷九）。当然，围攻者中也不乏辩士。东官舍人 曹思文，能言善辩，笔力不凡，接连写了《难神灭论》和《重难神灭论》，但与范缜交锋后，亦一筹莫展，不得不承认自己“情思愚浅，无以折其锋锐”。

    在这场论战中，范缜终于以胜利者的姿态出现，并被载入史册。梁武帝对他无可奈何，只好既不贬黜，也不升擢范缜，让他位居国子博士，直至死。《神灭论》也未予以取缔。 大约天监十四年（515年），范缜病逝，终年约六十五岁。他有文集十五卷。范缜有一子，名胥，字长才。他继承父志，传父业，亦有口才。官为国子博士。