大礼议后，世宗日渐腐化，滥用民力大事兴建，迷信方士、尊崇道教，好长生不老之术，每年不断修设斋醮，造成巨大的靡费。又采处女之经血炼丹，1542年（嘉靖二十一年）十月“壬寅宫变”中几乎死于宫女之手。首辅严嵩专国二十年，残害忠良，杨继盛、沈炼等朝臣惨遭杀害。吏治败坏，爆发多起农民起义，如：山东矿工起义、陈卿起义、蔡伯贯起义、浙赣矿工起义、李亚元起义、赖清规起义，边事废弛，1524年以后爆发多起大同兵变，1535年爆发辽东兵变，1560年爆发振武营兵变，长城北方蒙古鞑靼俺答汗寇边，倭寇侵略中国东南沿海，就是“北虏南倭”的问题，后赖朱纨、戚继光、俞大猷等人率军肃清倭寇。葡萄牙人在1557年（一说1553年）入居澳门。

1565年（嘉靖四十四年）正月，方士王金等伪造《诸品仙方》、《养老新书》，制长生妙药献世宗。，1566年（嘉靖四十五年二月）户部主事海瑞上《治安疏》，世宗大怒，下狱论死，为徐阶所救。同年十二月十四日因服丹药中毒死，时年60岁，庙号世宗，死后葬于永陵（今北京明十三陵）。